恭贺清华大学-刘强老师课题组 实现端炔的迁移氢化反应高效构建内烯烃产物

       刘强课题组发展了一类新型的端炔迁移氢化反应，通过串联碱促进的端炔至2-炔烃的异构化反应以及卡宾-钴催化的2-炔烃的半氢化反应，成功实现了(Z)-2-烯烃高选择性合成。此外，通过反应条件的简单调整还可以实现端炔至共轭(E)-烯烃的迁移氢化反应以及炔烃至端烯和内烯的直接氢化反应。刘强课题组所发展的这一串联催化反应体系能够很好地控制反应的区域选择性、化学选择性以及立体选择性，为发展其它类型的炔烃迁移官能团化反应提供了新思路。



▲第一作者：刘旭芳；通讯作者：刘强

通讯单位：清华大学

论文DOI：10.1002/anie.201916014

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背景介绍

2.1.烯烃VS炔烃迁移官能团化反应

       有机合成反应通常发生在底物分子中活性最高的反应位点。因此，实现底物分子中非反应活性位点的官能团化反应是非常具有挑战性的。烯烃的迁移官能团化反应通过结合烯烃异构化反应以及后续烯烃官能团化反应可以实现初始反应位点远端的官能团化（图1a）。鉴于其在合成方面的重要意义，目前这类反应转化已经得到了广泛的研究和合成应用。与之相比，炔烃的迁移官能团化反应尚未见报道，尽管这类反应转化可以实现由简单易得的端炔至内烯烃产物的高效合成（图1b）。刘强课题组设想利用这类策略实现端炔的迁移氢化反应，从而高效、高选择性地构建内烯烃产物。

                                                                    ▲图1.烯烃/炔烃迁移官能团化反应

2.2.合成(Z)-2-烯烃研究现状
  
       烯烃合成的一个关键问题是实现其立体选择性控制。其中，实现2-烯烃制备的Z式选择性控制仍然是一个难点。目前所发展的合成(Z)-2-烯烃常用的方法有：wittig反应，端烯异构化反应，但是这两类反应的Z/E选择性并不高。此外，通过交叉偶联反应制备(Z)-2-烯烃需要在底物中预先引入(Z)-烯烃单元。2-炔烃的半氢化反应是合成(Z)-2-烯烃一类有效的方法，然而2-炔烃的制备通常需要从端炔出发并使用非常敏感的丁基锂试剂以及剧毒的碘甲烷，从而造成此类方法反应原子经济性不高，官能团兼容性具有一定的局限性（图2）。

▲图2. (Z)-2-烯烃的合成方法

2.3.研究出发点

       碱促进的端炔异构化反应是一个经典的反应转化，但是这一反应并没有被广泛应用于现代有机合成研究中。因此，课题开展之初，作者对碱催化的端炔异构化反应进行了考察（图3）。结果表明，仅有叔丁醇钾（KOtBu）能够高效实现端炔至2-炔烃的选择性转化。作者希望这一碱催化异构化体系能够与后续的内炔氢化反应体系相兼容，从而实现串联端炔异构化/内炔半氢化反应。

                                                                              ▲图3. 碱催化的端炔至2-炔烃的异构化反应

       最近，刘强课题组发展了一类卡宾-钴催化的酮和酯的氢化反应，其中，叔丁醇钾（KOtBu）可以用作催化剂前体的活化试剂【Chem, 2019, 5, 1552; Chin. J. Chem. 2019, 37, 1125】。基于前期这些研究基础，作者设想以简单易得的端炔作为原料，发展串联碱催化端炔异构化/卡宾-钴催化内炔半氢化反应，实现(Z)-2-烯烃的高选择性合成，而碱在其中起到两个关键的作用（图4）。实现串联反应的化学选择性、区域选择性以及立体选择性的协同控制是这一策略的难点所在，这就要求我们所发展的钴催化氢化体系能够高选择性地氢化炔烃而不具备对烯烃氢化和异构化反应的催化活性。

                                                                                           ▲图4. (Z)-2-烯烃的合成策略

反应条件优化以及底物拓展

3.1.端炔至(Z)-2-烯烃选择性合成

       作者结合碱（叔丁醇钾）催化的端炔至2-炔烃的异构化反应以及卡宾-钴催化的内炔半氢化反应，成功实现了端炔至(Z)-2-烯烃的迁移氢化反应（图5）。该反应体系体现出了较高的官能团兼容性，可以兼容酯基、醚类、胺基、杂环、双键等等。对于研究的所有底物均实现了很好的Z式选择性控制，而且在反应体系中并没有观察到过还原以及异构化等副反应的发生。此外，对反应条件进行简单的调整还可以实现炔烃直接氢化反应，高选择性地合成端烯烃以及(Z)-内烯烃。

                                                                              ▲图5. 钴催化的端炔至(Z)-2-烯烃选择性合成

3.2.端炔至共轭(E)-烯烃选择性合成

       为了进一步拓展该串联反应的产物类型，作者设想将端炔异构化生成其它异构体再串联氢化反应，选择性构建远端双键结构（图 6）。经过条件优化，作者发现升高反应温度、增加碱的用量，端炔能够异构化至热力学更稳定的1,3-二烯中间体，通过进一步的选择性钴催化氢化反应从而可以实现端炔至共轭(E)-烯烃的选择性合成。

                                                                         ▲图6. 钴催化的端炔至共轭(E) -烯烃选择性合成

反应机理研究

       作者对于该串联反应的机理进行了初步的研究（图7）。首先，作者对碱催化的炔烃异构化反应过程进行了动力学监测（图7，左侧）。结果表明，随着端炔1a的消耗，联烯1a′′在体系中逐渐累积后缓慢转化至内炔，内炔1a′的浓度持续升高最终达到稳定。这一结果说明联烯很有可能是炔烃异构化反应的一个关键中间体。

       此外，作者还进行了氘代实验研究（图7，右侧）。联烯1a′′在D2氛围下被还原为[D]-3a′，两个氘原子分别处于双键和端位甲基的位置（方程式1）。内炔1a′在相同条件下得到[D]-3a′′，产物分子中烯烃的两个氢被氘代（方程式2）。这些研究结果表明联烯和内炔均能够直接氢化得到目标(Z)-2-烯烃，而无需经过它们两者之间的相互转化。端炔1a通过迁移氢化生成氘代产物[D]-3a′′（方程式3）。这一结果表明该串联反应经过一个碱催化的端炔异构化得到2-炔烃以及2-炔烃的半还原反应过程。

                                                                                                ▲图7. 反应机理研究

结论

       总之，刘强课题组发展了一类新型的端炔迁移氢化反应，通过串联碱促进的端炔至2-炔烃的异构化反应以及卡宾-钴催化的2-炔烃的半氢化反应，成功实现(Z)-2-烯烃高选择性合成。此外，通过反应条件的简单调整还可以实现端炔至共轭(E)-烯烃的迁移氢化反应以及炔烃至端烯和内烯的直接氢化反应。

课题组介绍

       刘强教授课题组成立于2015年，目前课题组成员有博士研究生7名。课题组围绕均相催化的挑战性问题，基于金属有机化学发展新反应和催化剂，并注重利用物理有机化学手段进行深入的反应机理研究。通过对反应机理的认识进一步指导催化剂和反应的理性设计。主要研究方向为廉价金属催化剂的设计、合成及其在绿色合成、生物质转化和高效氢能存储系统中的应用。